The Total Synthesis of Eusiderin K and J

The Total Synthesis of Eusiderin K and J

Pada kesempatan kali ini saya akan membahas mengenai eusiderin. Eusiderin itu sendiri merupakan dua neolignans yang diisolasi dari kulit dan kelopak dari Licaria chrysophylla. Tnaman ini sendiri banyak tumbuh dan ditemui di negara tropis seperti Indonesia. Dapat dilihat pada gambar disamping yang merupakan tanaman Licaria. Senyawa eusiderin ini sendiri juga merupakan senyawa alami yang mengandung cincin 1,4-benzodioxane, cytotoxic, hepatoprotektif dan aktivitas biologis lainnya.

Berikut merupakan senyawa dari eusiderin K dan J.

Perbedaan keduanya antara eusiden K dan J adalah dari adanya gugus fungsi yang terikat pada salah satu benzen. Pada eusiderin K salah satu gugus fungsi yang terikat yaitu gugus hidroksi (OH) sedangkan pada eusiderin J salah satu gugus yang mengikatnya yaitu gugus metoksi (OMe).

Untuk mekanisme sintesisnya adalah sebagai berikut.

Reagents and Conditions i: NaOH, (CH₃)₂SO₄, 98%; ii: ZnCl₂, propionic acid, reflux, 81%; iii: K₂CO₃, Allyl bromide, 90%; iv: Claisen Rearrangement, >99%; v: PdCl₂, methanol, 88%; vi: Na₂B₄O₇.10H₂O, K₂CO₃, (CH₃)₂SO₄, 85%; vii: Ag₂O, benzene/ acetone(5:1, v/v), 40%; viii: KOH, CH₃I, acetone, 95%.

Di sini, dikembangkan rute sintetis yang mudah dari Eusiderin K dan Eusiderin J, di mana reaksi Raisen Rearrangement digunakan untuk gugus aril 4-hidroksi-3,5-dimetoksi dan 3,4-dihidroksi-5-metoksi aril. Seperti ditunjukkan pada gambar diatas, pyrogallol mudah diubah menjadi trimetil pyrogallol (2). Perlakuan 2 dengan ZnCl₂ dan asam propionat memberikan 2,6-dimetoksi fenol (3) dengan hasil 81 %.7 Senyawa 4, tersedia dihasil kuantitatif dengan reaksi 3 dengan alil bromida, Claisen Rearrangement dalam tabung tertutup untuk memberi (5) hasil> 99%. Senyawa 5 diolah dengan PdCl₂ dalam metanol untuk menghasilkan senyawa (6) dengan hasil 88%.

Daftar Pustaka

Xiaobi Jing , Wenxin Gu , Pingyan Bie , Xinfeng Ren & Xinfu Pan. 2016. “Total Synthesis Of (±)-Eusiderin K And (±)- Eusiderin J”. An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry ISSN: 0039-7911.

http://lauraceae.myspecies.info/category/lauraceae/lauraceae/licaria/licaria-bahiana

Total Synthesis of Reserpine

TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

Pada kesempatan kali ini saya akan membahas mengenai reserpine. apa sih sebenarnya reserpine itu? Reserpine merupakan obat yang disebut rauwolfia alkaloid. Reserpine bekerja dengan cara mengurangi jumlah zat kimia tertentu dalam otak (misalnya norepinephrine dan serotonin), yang mana membantu merendahkan tekanan darah dan mengurangi peradangan pada pasien yang memiliki masalah mental tertentu. Untuk mengobati tekanan darah tinggi (hipertensi), dan kadang juga digunakan untuk mengobata keadaan psikotik seperti skizofrenia. Efek yang ditimbulkan bila mengkonsumsi obat ini dalam jangka panjang yaitu :

1. Efek CNS (sakit kepala, depresi, keadaan mengantuk, kepeningan, kelesuan, mimpi buruk); efek berturut-turut (hidung tersumbat), efek GI (peningkatan motilitas GI seperti kram perut, dan peningkatan sekresi asam lambung, dan yang kurang umum: perubahan nafsu makan, berat badan, mulut kering).
2. Efek lainnya yang kurang umum: Galactorrhea, peningkatan konsentrasi prolaktin, impotensi, pengendapan Na (Natrium), edema, ruam, thrombocytopenic purpura.

Reserpine ini sendiri merupakan alkaloid pertama yang diisolasi dari India pada tanaman Rauwolfia serpentina pada tahun 1952. Struktur molekulnya di elusidasi pada tahun 1953 dan dan struktur alaminya diterbitkan pada tahun 1955. Berikut adalah struktur 2 dimensi (kiri) dan 3 dimensi (kanan) dari Reserpine.

 Untuk sintesis dari reserpine ini sendiri melalui berbagai tahap yaitu:

Daftar Pustaka
http://www.synarchive.com/syn/21
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01590a079
http://www1.udel.edu/chem/fox/Chem635/Chem635Spring2012/Presentations/Entries/2012/2/21_presentations_week_3_files/Total%20Synthesis%20of%20Reserpine.pdf

The Total Synthesis of Natural Products

Total Synthesis of Natural Products

Baiklah pada kesempatan kali ini saya akan membahas mengenai total sintesis bahan alam. Awal mula adanya sintesis produk alam ini adalah karena adanya cacat lahir yang terjadi pada ternak domba para peternak didaerah Idaho tengah. Setelah diteliti ternyata senyawa cyclopamine yang berada dalam bunga bakung jagung (Veratrum californicum) yang dikonsumsi oleh domba-domba tersebutlah yang menyebabkan terjadinya kelainan atau cacat pada domba saat kelahiran.

Sintesis dari 6,6,5,6 Kerangka Steroid

kerangka molekular unik dari C-nor-D- homosteroid merupakan tantangan tersendiri bagi ahli kimia organik. Struktur dan total sintesis cyclopamine (juga dikenal sebagai 11-deoxojervine), jervine (11-oxo-3), dan veratramine merupakan senyawa penting dalam kimia steroid. Banyak strategi yang dikembangkan untuk sintesis senyawa-senyawa tersebut yaitu pada tahun 1990-an hingga 1970. Beberapa  diantaranya yairu Masamune, Johnson, Kutney, dan Giannis. Untuk melakukan total sintesis senyawa tersebut, dilakukan beberapa pendekatan. Salah satunya yaitu pendekatan Biomimetik.

Pendekatan Biomimetik

Pendekatan biomimetik terhadap kerangka inti C-nor-D-homosteroid pertama dikembangkan oleh kelompok riset Merck. 

Dalam prosedur Merck ini, posisi C-12 dari hecogenin pertama kali diaktifkan sebagai mesilat (7) atau tosylhydrozone (10). sementara itu, 7 memberi campuran produk yang disusun ulang pada 8 dan 9, thermolisis 10 hanya memberikan 9.

Daftar Pustaka
Bearbeitet von dan Jie Jack Li, E.J. Corey. 2013. The Total Synthesis of Natural Product. Beck-shop de.

The Total Synthesis of Mitomycins

The Total Synthesis of Mitomycins

Pada kesempatan kali ini akan dibahas mengenai total sintesis untuk senyawa mitomycins. Mitomycins sendiri merupakan keluarga dari produk alami mengandung aziridine yang diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae. Secara umum, biosintesis semua mitomycins melalui hasil kombinasi 3-amino-5-hidroksibenzoat asam (AHBA), D-glukosamin, dan karbamoil fosfat, untuk membentuk inti mitosane, diikuti dengan langkah-langkah tertentu. Kunci menengah, AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, asrifamycin dan ansamycin. Di alam sendiri ada sekitar 7 jenis mitomycins (dari A ke K) yang sangat melimpah diantaranya ditunjukkan pada gambar 1 berikut.

Gambar 1. Tujuh jenis mitomycins (A ke K) paling melimpah di alam.

Mitomycins itu sendiri merupakan senyawa yang memiliki aktivitas antikanker, antibakteri dan sangat ampuh terhadap berbagai tumor. Mytimosycins  telah menjadi tantangan tersendiri bagi para kimiawan, karena Mitomycins merupakan campuran rasemat.  Penemuan pertama dari mitomycin dari tahun 1958. Mitomisin didalam tubuh berperan berikatan langsung dengan DNA sehingga proses transkripsi pada inti sel tidak berjalan sehingga perannya sebagai antitumor yaitu meghentikan proses transkripsi dan pertumbuhan sel yang tidak normal. Sisi aktif pada mitomycins yang berperan untuk mengikat DNA yaitu bagian gugus Carbamate dan Metoksi. Hal ini dapat dilihat pada gambar berikut ini:

Gambar 2. Model molekular mitomycins C/DNA

Gambar 3. Mitomycins A dan C

Gambar diatas merupakan struktur dari mitomycins untuk jenis A dan C. Untuk proses sintesis mitomycins sendiri di laboratorium dapat dilakukan dengan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini menyatakan bahwa mitomycins dapat disintesis menggunakan prekursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluena.

Daftar Pustaka
http://www.google.com/url?sa=t&rct=j&q=the%20total%20synthesis%20of%20mitomycins&source=web&cd=1&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwi1ofzkh-fTAhUaTY8KHQv-BjgQFggkMAA&url=https%3A%2F%2Fwww.princeton.edu%2F~orggroup%2Fsupergroup_pdf%2FMitomycins.ppt&usg=

The Art and Science of Total Synthesis

The Art and Science of Total Synthesis

           Pada kesempatan kali ini akan dibahas mengenai seni dalam total sintesis dalam sintesis organic. Dalam sintesis suatu senyawa organic pasti melalui berbagai tahapan dimana dalam tahap-tahap ini terjadi berbagai reaksi dan menggunakan berbagai precursor. Dari hal ini pasti ada suatu tahap yang unik dan menarik. Misalnya adanya perubahan dari bentuk rantai menjadi bentuk siklik. Peristiwa inilah yang dinamakan seninya dalam sintesis organic. Pada awal abad kedua puluh satu, keadaan seni dan sains sintesis total sama seperti biasa.  Kemudian munculah sintesis organic ini yang ditandai dengan sintesis Wöhler dari urea pada tahun 1828. Antara ilmu organic dan seni rupa, ada dalam diisiplin ini didorong dari aliran arsitektur molekuler yang indah dari alam dan nantinya berfungsi sebagai mesin yang menggerakkan bidang sintesis organik untuk ke depannya. Penemuan abad kedua puluh di Indonesia seperti kimia, biologi, dan kedokteran, dan terus dilakukan penemuan obat melalui segudang proses dan senyawa baru sebagai terobosan dalam biomedis.                  Sintesis senyawa organic itu sendiri terus berkembang di sepanjang tahun dan dari masa ke masa. Seperti dari zaman Garis pra-Perang Dunia II, Woodward dan era Corey, dan pada tahun 1990an. Saat ini, sintesis total produk terkait dengan molekul target yang penting; strategi dan teknologi penemuan sintetis baru; Dan eksplorasi dalam biologi kimia melalui desain molekuler dan studi mekanistik. Langkah selanjutnya di lapangan adalah isolasi dan karakterisasi target molekuler dari alam, ketersediaan reagen baru dan metode sintetis, informasi dan teknologi otomasi. Kemajuan tersebut diharapkan untuk membawa sintesis organik lebih dekat, atau bahkan dii luar batas yang ditentukan oleh alam dan meskipun keunggulannya banyak, masih terlihat banyak kekurangan sejauh ini.            Sejauh ini total sintesis ini dibagi berdasarkan beberapa zaman. Kelahiran sintesis total terjadi pada abad kesembilan belas. Sintesa total pertama dari produk alami adalah urea (Gambar 1) pada tahun 1828 oleh Wöhler. Secara signifikan, peristiwa ini juga menandai dimulainya sintesis organik dan contoh pertama di mana zat anorganik (NH₄CNO: amonium sianat) diubah menjadi zat organik. 

Gambar 1. Produk total sintesis alam pada abad ke Sembilan belas
               Pada zaman-zaman selanjutnya, perkembangan sintesis organic ini menjadi sangat luas dan kompleks. Hingga terakhir yaitu pada era 1990an. Beberapa contoh senyawa dan total sintesisnya yang ditemukan pada tahun 1990an yaitu :Equilenin (1939)               Hormon seks pertama yang dibangun di laboratorium oleh sintesis total adalah equilenin (1 dalam Skema 3). Jumlah seluruhnya sintesis struktur steroid pertama ini dilakukan pada tahun 1939 oleh Bachmann dan kelompoknya di Universitas Michigan. Sintesis ini tampil relatif sederhana seperti yang ditunjukkan oleh para penulis: “Reaksi yang digunakan cukup jelas ... “ Secara spesifik, urutannya melibatkan kimia tipe enolat, reaksi Reformatsky, pengurangan amalgam natrium, Arrndt-Eistert homologation, dan siklisasi Dieckmann-proses dekarboksilasi untuk menyatukan siklopentanon yang dibutuhkan cincin ke sistem trisiklik yang sudah ada sebelumnya.

Gambar 2.  a) Pemutusan ikatan strategis dan analisis retrosintetik terhadap Equilenin dan b) sintesis total.
Proses-proses inilah yang mengubah dari suatu bentuk senyawa dengan bentuk isomer berbeda. Karena adanya proses inilah maka sintesis total senyawa equilenin ini memiliki hal unik dan menarik atau seni dari sintesis equilenin. Hal ini dapat dilihat pada gambar diatas.

Daftar Pustaka
http://yxzx.zjnu.edu.cn/lunwen/8.pdf

Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products

Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products

Nah, teman-teman untuk minggu ini saya akan membahas mengenai reagen dan strategi untuk total sintesis dari produk alami halogen. Sintesis total produk alami telah lama berperan dalam sintetis kimia organik, salah satu yang terbaru adalah inspirasi perkembangan metode dan strategi untuk mengakses struktur tertentu. Halogenasi alami produk mewakili satu kelas metabolit sekunder yang bisa berfungsi untuk menginspirasi metode kimia yang baru. Pada halogeisasi ini misalnya yitu pengembangan polyester halonium siklisasi, halogenasi asimetris, dan formasi haloether medium-ring memfasilitasi akses terhadap ratusan produk alami halogenasi.

Selama beberapa abad terakhir, sintesis total produk alami telah meningkat pada langkah yang luar biasa. Jumlah sintesis alkaloid yang sangat kompleks, terpena, peptida, dan poligami telah banyak, sehingga mungkin beberapa orang berpendapat bahwa sejumlah tantangan sintesis organic ini yang harus diatasi semakin berkurang. Namun, meski banyak kelas produk alami telah ditaklukkan oleh sintesis total, salah satu yang paling jelas untuk tren ini adalah produk alami halogenasi. Awalnya dianggap sebagai keingintahuan yang tidak jelas, terjadi secara alami senyawa organohalida sangat melimpah, terutama di kalangan organism kelautan. Sebenarnya, sekitar 5000 senyawa ini telah diisolasi dan ditandai dengan tanggal struktur alami ini meliputi terpen, acetogenins, alkaloid, peptida, dan aromatic. Berikut contoh produk alami halogenasi.

peyssonol A

haterumaimide L

russuphelol

halomon

Gambar 1. Produk alami halogenisasi

Dalam bidang sintesis kimia, siklisasi poliadanya sangat terdokumentasi dengan baik ketika elektrofil inisiasi adalah karbokation atau epoksida yang diaktifkan. Namun, siklisasi yang disebabkan oleh halonium yang sesuai telah terpenuhi jauh lebih sedikit sukses. Banyak penelitian sebelumnya yang dilakukan di bidang ini berfokus pada Bromonium-induced variant, kemungkinan karena kelimpahan relatif bromida siklik di alam (Lihat Skema 1).

Skema 1. Mekanisme umum untuk siklisasi poliester halonium, dan juga prevalensi produk semacam itu di alam, dikategorikan oleh identitas halogen

Untuk setiap bahan yang berbeda maka akan menggunakan reagen yang berbeda pula. Hal ini nantinya akan sangat berpengaruh terhadap hasil akhirnya. Dengan reagen yang tepat maka kemurnian hasil yang didapat juga tinggi atau hampir mendekati 100%. Untuk itu pemilihan reagen sangatlah penting dan kompleks. Berikut adalah salah satu contoh reaksi yang menggunakan reagen yang tepat sehingga hasil akhirnya memiliki kemurnian tinggi dan contoh dengan reagen yang kurang tepat.

Daftar Pustaka
Daniel S. T. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products

Gugus Pelindung (Gugus Proteksi)

Pada kesempatan kali ini saya akan membahas tentang gugus pelindung. semoga teman-teman semua dapat mengambil pelajaran dan materinya.

Gugus pelindung merupakan gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi. Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap. Gugus pelindung sendiri misalkan diol dan tiol.

Dalam banyak preparasi senyawa organik, beberapa bagian spesifik pada molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi atau pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian tersebut, atau gugus, harus dilindungi. Contohnya, litium aluminium hidrida sangat reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Sering kali reaksi yang diinginkan muncul dan disertai dengan reaksi pada bagian lain dari molekul, yang ditandai dengan munculnya gugus fungsional baru.Kelompok fungsional ini biasanya adalah situs yang paling reaktif dalam molekul, dan sulit untuk melindungi satu kelompok fungsional lain dari reaksi terjadi. Oleh karena itu setiap sintesis yang diusulkan harus dievaluasi setiap langkahnya untuk mengetahui kemungkinan reaksi samping yang dapat muncul, hal ini karena bisa saja dapat menurunkan atau memodifikasi struktur dengan cara yang tidak diinginkan. Untuk melakukan hal ini dibutuhkan pemahaman tentang bagaimana variasi dalam struktur dapat mempengaruhi reaktivitas kimia. Pemahaman tersebut juga didukung melalui pengetahuan tentang mekanisme reaksi dan stereokimia.

Gugus pelindung umum digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir). Selain itu, ada juga deproteksi yang merupakan penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Hal-hal yang harus diperhatikan dalam memilih gugus pelindung yang akan digunakan adalah sebagai berikut:

1.      Mudah dimasukkan dan mudah pula untuk di hilangkan (dipisahkan);

2.      Tahan terhadap reagen yang digunakan untuk menyerang gugus fungsional yang lebih tidak terlindungi;

3.      Bersifat stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi tertentu dalam mengembalikan gugus fungsi aslinya;

4.      Tidak mengganggu proses atau jalannya reaksi sebelum di hilangkan.

Berikut adalah contoh dari gugs pelindung.

A. Gugus pelindung alkohol

Proteksi gugus alkohol dapat dilakukan dengan menggunakan:

·         Asetil (Ac) – dihilangkan dengan asam atau basa.

·         Benzoil (Bz) – dihilangkan dengan asam atau basa, lebih stabil dibanding gugus Ac.

·         Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis. Gugus Bn digunakan secara luas dalam kimia gula dan nukleosida.

·         Dimetoksitritil, [bis-(4-metoksifenil)fenilmetil] (DMT) – dihilangkan dengan asam lemah. Gugus DMT digunakan secara luas dalam proteksi gugus 5'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.

·         Eter metoksimetil (MOM) – dihilangkan dengan asam.

·         Methoxytrityl [(4-metoksifenil)difenilmetil] (MMT) – dihilangkan dengan asam dan hidrogenolisis.

·         Pivaloil (Piv) – dihilangkan dengan asam, basa atau agen pereduksi. Secara umum lebih stabil dibanding gugus pelindung asil lainnya.

·         Tetrahidropiranil (THP) – dihilangkan dengan asam.

·         Tetrahidrofuran (THF) - dihilangkan dengan asam.

·         Tritil (trifenilmetil, Tr) – dihilangkan dengan asam and hidrogenolisis.

Aplikasi Industri

Meskipun penggunaan gugus pelindung tidak disukai dalam sintesis industri, mereka masih digunakan dalam konteks industri, misalnya:

·         Oseltamivir (Tamiflu, obat antivirus) disintesis oleh Roche

·         Sukralosa (pemanis)

Daftar Pustaka

https://id.wikipedia.org/wiki/Gugus_pelindung

http://nurainimaghviroh.blogspot.co.id/2016/04/v-behaviorurldefaultvmlo.html
http://andikaphewhe.blogspot.co.id/2014/07/sintesis-organik-gugus-pelindung.html